Depresión en la epilepsia: ¿dónde debemos buscarla?
Todos los estudios coinciden en que la depresión es la comorbilidad psiquiátrica más frecuente en los pacientes con epilepsia y en que la depresión incrementa el riesgo de padecer epilepsia. Esta relación sugiere que ambos trastornos comparten mecanismos patogénicos comunes, que implican a neurotransmisores y estructuras anatómicas. Ambos procesos comparten alteraciones en la concentración de neurotransmisores en diversas regiones del sistema nervioso central. La serotonina (5-HT), noradrenalina, dopamina, ácido gammaaminobutírico y glutamato intervienen en la patogenia de ambos trastornos [4-9]. Así, por ejemplo, la disminución de la actividad serotoninérgica y noradrenérgica facilita el proceso de kindling de los focos epilépticos, lo que aumenta la gravedad de las crisis e intensifica la predisposición a las crisis en modelos animales de epilepsia [10].
El déficit de transmisión serotoninérgica y noradrenérgica se ha revelado como un mecanismo fisiopatológico tanto en depresión como epilepsia. En gran parte, esto se ha demostrado mediante estudios en ratas con predisposición genética a la epilepsia por sobresalto (RPGE), RPGE-3 y RPGE-9 [10-13]; estos animales expresan no sólo crisis generalizadas en relación con estímulos acústicos, sino también una aceleración en la aparición de epileptogénesis secundaria mediante kindling. En estos animales de laboratorio se identifica déficit de la transmisión presináptica y postsináptica serotoninérgica y noradrenérgica. El déficit noradrenérgico en las RPGE se debe a una ramificación deficiente de las neuronas del locus coeruleus [13,14], una inhibición presináptica excesiva de la liberación de noradrenalina en los campos terminales y falta de aumento postsináptico compensador [10,15]. Además, la gravedad de la epilepsia tiene relación con la gravedad del déficit de transmisión noradrenérgica. También existe déficit en la ramificación serotoninérgica en el cerebro de RPGE, así como una densidad deficiente de receptores 5-HT1A postsinápticos en el hipocampo [16]. La relación entre estos neurotransmisores y las crisis está también apoyada por el hecho de que el incremento de la transmisión de noradrenalina o 5-HT (por ejemplo, por acción de fármacos inhibidores de la recaptación de serotonina) reduce la frecuencia de crisis en estos modelos animales, mientras que su reducción (por acción de reserpina o tetrabenazina) tiene el efecto contrario [10,16,17].
También se han demostrado efectos antiepilépticos con 5-hidroxi-L-triptófano (5-HTTP, un precursor de la 5-HT), y fluoxetina en numerosas especies animales sin predisposición genética a padecer epilepsia [18-22], lo cual apoya un papel amplio de estos mecanismos de acción, que trasciende de un modelo animal específico y puede explicar algunos mecanismos de epileptogénesis en las epilepsias más comunes. En este sentido, la activación de los receptores 5-HT1A provoca una respuesta de hiperpolarización de la membrana, el estado de la membrana neuronal en el cual es menos probable que se produzcan descargas repetitivas características de las crisis epilépticas; así que éste puede ser el mecanismo final por el cual se reduce el riesgo de crisis a través de la vía serotoninérgica.
Varios fármacos antiepilépticos han demostrado que poseen propiedades psicotrópicas, como la carbamacepina, la oxcarbacepina, la sal sódica del ácido valproico y la lamotrigina. Se ha observado que precisamente algunos de estos medicamentos incrementan la concentración de 5-HT [23-28], una vía que de nuevo relaciona los mecanismos de la depresión y la epilepsia. Por otra parte, la protección antiepiléptica de la carbamacepina puede bloquearse con fármacos que deplecionan la 5-HT [24]. También esta vía puede tener relación con el mecanismo de acción de la estimulación eléctrica del nervio vago, tanto en la epilepsia como sobre el humor; en la rata, la acción de la estimulación eléctrica del nervio vago está relacionada con la activación del locus coeruleus [29], y a través de esta estructura directamente se involucra el equilibrio del tono serotoninérgico en el sistema nervioso central. En línea con esta hipótesis se encuentra la demostración de que la disminución de las neuronas noradrenérgicas y serotoninérgicas en la rata impide o reduce significativamente el efecto antiepiléptico del estimulador del nervio vago frente a crisis inducidas por electrochoque o pentilenetatrazol [30].
Los datos clínicos que relacionan la epilepsia con la depresión no son escasos. Los déficit en la transmisión de 5-HT en la depresión humana pueden relacionarse, en parte, con una escasa inervación serotoninérgica en zonas terminales, que se refleja en los niveles reducidos de 5-HT hallados en el plasma y las plaquetas de pacientes con depresión. En el tejido cerebral de pacientes con depresión grave y suicidio se describen alteraciones en el transporte de serotonina y reducción de la densidad de receptores postsinápticos de 5- HT1A [31-46]. Hallazgos similares se identifican en vivo, en pacientes con epilepsia temporal, utilizando tomografía por emisión de positrones (PET) con antagonista del receptor 5-HT1A. Estos estudios demuestran una reducción de la unión de 5-HT1A en las estructuras temporales mesiales, en el rafe y en el tálamo [44,47]. La relación de 5-HT y noradrenalina con la epilepsia también está refrendada por pequeños trabajos que revelan un empeoramiento de la epilepsia en algunos enfermos tratados con reserpina, un medicamento que depleciona las reservas de monoaminas [41,48]. Además, un estudio aleatorizado doble ciego, controlado con placebo, reveló que la imipramina, un antidepresivo tricíclico con efectos inhibidores de la recaptación de noradrenalina y 5-HT, reduce la frecuencia de crisis de ausencia y mioclónicas [42-44]. También se ha obtenido mejoría en el control de las crisis con el uso de doxepina, fluoxetina y citalopram en estudios abiertos [44-47].
Pero las relaciones entre epilepsia y depresión además se establecen por alteraciones anatómicas comunes [48], especialmente aquéllas que se relacionan con el sistema límbico, como son la región mesial de los lóbulos temporales y frontales, y la corteza orbitofrontal. Alteraciones en la morfología y el tamaño de estas estructuras se describen en el trastorno depresivo mayor primario [49]. La atrofia del hipocampo es frecuente en algunas formas de epilepsia focal y también en pacientes con depresión, si bien el patrón histológico de cada una de ellas es probablemente diferente. Por otra parte, existe una relación directa entre la gravedad de la depresión y la afectación del hipocampo y la amígdala, ya sea medida por resonancia magnética estructural, espectroscopia, PET o tomografía computarizada por emisión de fotón único [50-54]. No obstante, la mayoría de los autores coincide en que la disminución del hipocampo en la epilepsia es más marcada que en el trastorno depresivo mayor. En el trastorno depresivo mayor, la atrofia del hipocampo se atribuye a una alteración de los factores neurotróficos derivados del cerebro y a tasas elevadas de glucocorticoides en el sistema nervioso central, mientras que en el hipocampo está relacionada con mecanismos excitotóxicos mediados principalmente por glutamato.
Es posible que la presencia de depresión tenga un impacto negativo adicional en enfermos con epilepsia del lóbulo temporal o que indique una enfermedad más grave. Así, por ejemplo, un estudio de 90 pacientes tratados con lobectomía temporal por epilepsia farmacorresistente constató que el resultado quirúrgico en el control de crisis era peor en pacientes con antecedente de depresión [55]. En parte, este hallazgo puede tener relación con el hecho de que los pacientes con epilepsia temporal pueden presentar anomalías funcionales y estructurales en otras estructuras anatómicas, principalmente los lóbulos frontales. Así, por ejemplo, algunos autores identifican reducción del metabolismo inferofrontal de forma bilateral cuando la epilepsia se acompaña de depresión [56-59]. Además, las pruebas neuropsicológicas revelan disfunciones de ejecución mediadas por el lóbulo frontal, cuando además de la epilepsia existe una depresión comórbida [60]. Precisamente estas estructuras están también alteradas cuando se analizan mediante estudios de imagen funcional y estudios anatómicos en pacientes con depresión primaria aislada [61,62]. Por lo tanto, el círculo se cierra y puede especularse que la epilepsia mantenida induce cambios funcionales y anatómicos permanentes que provocan depresión en los pacientes con epilepsia.
Conclusiones
Contamos con evidencias suficientes que demuestran una estrecha relación entre la epilepsia y la depresión. La relación es aparente en estudios clínicos, bioquímicos, funcionales y estructurales. Ante esta evidencia, debemos valorar cuidadosamente la existencia de depresión en los pacientes con epilepsia y ser activos en su tratamiento. Pero, además, también debemos considerar la presencia de epilepsia en algunos pacientes con depresión.
Bibliografía
1. Lewis A. Melancholia: a historical review. J Mental Sci 1934; 80: 1-42.
2. Forsgren L, Nystrom L. An incident case referent study of epileptic seizures in adults. Epilepsy Res 1990; 6: 66-81.
3. Hesdorffer DC, Hauser WA, Annegers JF, et al. Major depression is a risk factor for seizures in older adults. Ann Neurol 2000; 47: 246-9.
4. Nemeroff CB, Owens MJ. Treatment of mood disorders. Nat Neurosci 2002; 5 (Suppl): S1068-70.
5. Jobe PC, Dailey JW, Wernicke JF. A noradrenergic and serotonergic hypothesis of the linkage between epilepsy and affective disorders. Crit Rev Neurobiol 1999; 13: 317-56.
6. Nestler EJ, Barrot M, DiLeone RJ et al. Neurobiology of depression. Neuron 2002; 34: 13-25.
7. Ressler KJ, Nemeroff CB. Role of serotonergic and noradrenergic systems in the pathophysiology of depression and anxiety disorders. Depress Anxiety 2000; 12 (Suppl 1): S2-19.
8. Hoyer D, Martin G. 5-HT receptor classification and nomenclature: towards a harmonization with the human genome. Neuropharmacology 1997; 36: 419-28.
9. Van Praag HM, de Kloet R, Van Os J. Monoamines and depression. In Stress, the brain and depression. Cambridge: Cambridge University Press; 2004. p. 91-117.
10. Jobe PC, Dailey JW, Wernicke JF. A noradrenergic and serotonergic hypothesis of the linkage between epilepsy and affective disorders. Crit Rev Neurobiol 1999; 13: 317-56.
11. Coffey LL, Reith MEA, Chen NH, et al. Amygdala kindling of forebrain seizures and the occurrence of brainstem seizures in genetically epilepsy-prone rats. Epilepsia 1996; 37: 188-97.
12. Jobe PC, Mishra PK, Dailey JW, Ko KH, Reith MEA. Genetic predisposition to partial (focal) seizures and to generalized tonic/clonic seizures: interactions between seizure circuitry of the forebrain and brainstem. In Berkovic SF, Genton P, Hirsch E, Picard F, eds. Genetics of focal epilepsies. Avignon, France: John Libbey; 1999. p. 251.
13. Clough RW, Peterson BR, Steenbergen JL, et al. Neurite extension of developing noradrenergic neurons is impaired in genetically epilepsy-prone rats (GEPR-3s): an in vitro study on locus coeruleus. Epilepsy Res 1998; 29: 135-46.
14. Ryu JR, Jobe PC, Milbrandt JC, et al. Morphological deficits in noradrenergic neurons in GEPR-9s stem from abnormalities in both the locus coeruleus and its target tissues. Exp Neurol 1999; 156: 84-91.
15. Yan QS, Jobe PC, Dailey JW. Thalamic deficiency in norepinephrine release detected via intracerebral microdialysis: a synaptic determinant of seizure predisposition in the genetically epilepsy-prone rat. Epilepsy Res 1993; 14: 229-36.
16. Dailey JW, Mishra PK, Ko KH, Penny JE, Jobe PC. Serotonergic abnormalities in the central nervous system of seizure-naive genetically epilepsy-prone rats. Life Sci 1992; 50: 319-26.
17. Yan QS, Jobe PC, Dailey JW. Further evidence of anticonvulsant role for 5-hydroxytryptamine in genetically epilepsy prone rats. Br J Pharmacol 1995; 115: 1314-8.
18. Yan QS, Jobe PC, Dailey JW. Evidence that a serotonergic mechanism is involved in the anticonvulsant effect of fluoxetine in genetically epilepsy-prone rats. Eur J Pharmacol 1993; 252: 105-12.
19. Lehmann A. Audiogenic seizures data in mice supporting new theories of biogenic amines mechanisms in the central nervous system. Life Sci 1967; 6: 1423.
20. Polc P, Schneeberger J, Haefely W. Effects of several centrally active drugs on the sleep wakefulness cycle of cats. Neuropharmacology 1979; 18: 259.
21. Piette Y, Delaunois AL, De Shaepdryver AF, Heymans C. Imipramine and electroshock threshold. Arch Int Pharmacodyn Ther 1963; 144: 293.
22. Yanagita T, Wakasa Y, Kiyohara H. Drug-dependence potential of viloxazine hydrochloride tested in rhesus monkeys. Pharmacol Biochem Behav 1980; 12: 155.
23. Yan QS, Mishra PK, Burger RL, Bettendorf AF, Jobe PC, Dailey JW. Evidence that carbamazepine and antiepilepsirine may produce a component of their anticonvulsant effects by activating serotonergic neurons in genetically epilepsy-prone rats. J Pharmacol Exp Ther 1992; 261: 652-9.
24. Dailey JW, Reith MEA, Yan QS, Li MY, Jobe PC. Anticonvulsant doses of carbamazepine increase hippocampal extracellular serotonin in genetically epilepsy-prone rats: dose response relationships. Neurosci Lett 1997; 227: 13-6.
25. Dailey JW, Reith ME, Steidley KR, Milbrandt JC, Jobe PC. Carbamazepine-induced release of serotonin from rat hippocampus in vitro. Epilepsia 1998; 39: 1054-63.
26. Dailey JW, Reith ME, Yan QS, Li MY, Jobe PC. Carbamazepine increases extracellular serotonin concentration: lack of antagonism by tetrodotoxin or zero Ca2+. Eur J Pharmacol 1997; 328: 153-62.
27. Southam E, Kirkby D, Higgins GA, Hagan RM. Lamotrigine inhibits monoamine uptake in vitro and modulates 5-hydroxytryptamine uptake in rats. Eur J Pharmacol 1998; 358: 19-24.
28. Whitton PS, Fowler LJ. The effect of valproic acid on 5-hydroxytryptamine and 5-hydroxyindoleacetic acid concentration in hippocampal dialysates in vivo. Eur J Pharmacol 1991; 200: 167-9.
29. Naritokku DK, Terry WJ, Helfert RH. Regional induction of fos immunoreactivity in the brain by anticonvulsant stimulation of the vagus nerve. Epilepsy Res 1995; 22: 53.
30. Browning RA, Clark KB, Naritoku, DK, Smith DC, Jensen RA. Loss of anticonvulsant effect of vagus nerve stimulation in the pentylenetetrazol seizure model following treatment with 6-hydroxydopamine or 5,7-dihydroxy-tryptamine. Soc Neurosci 1997; 23: 2424.
31. Asberg M, Traskman L, Thoren P. 5-HIAA in the cerebrospinal fluid: a biochemical suicide predictor? Arch Gen Psychiatry 1976; 33: 1193-7.
32. Brown GL, Ebert MH, Goyer PF, et al. Aggression, suicide, and serotonin: relationships to CSF amine metabolites. Am J Psychiatry 1982; 139: 741-6.
33. Brown GL, Linnoila MI. CSF serotonin metabolite (5-HIAA) studies in depression, impulsivity, and violence. J Clin Psychiatry 1990; 51 (Suppl): S31-41.
34. Roy A, De Jong J, Linnoila M. Cerebrospinal fluid monoamine metabolites and suicidal behavior in depressed patients: a 5-year follow-up study. Arch Gen Psychiatry 1989; 46: 609-12.
35. Langer SZ, Galzin AM. Studies on the serotonin transporter in platelets. Experientia 1988; 44: 127-30.
36. Nemeroff CB, Knight DL, Krishnan RR, et al. Marked reduction in the number of platelet-tritiated imipramine binding sites in geriatric depression. Arch Gen Psychiatry 1988; 45: 919-23.
37. Malison RT, Price LH, Berman R, et al. Reduced brain serotonin transporter availability in major depression as measured by [123 I]-2 beta-carbomethoxy-3 beta-(4-iodophenyl)tropane and single photon emission computed tomography. Biol Psychiatry 1998; 44: 1090-8.
38. Ogilvie AD, Harmar AJ. Association between the serotonin transporter gene and affective disorder: the evidence so far. Mol Med 1997; 3: 90-3.
39. Ogilvie AD, Battersby S, Bubb VJ, et al. Polymorphism in serotonin transporter gene associated with susceptibility to major depression. Lancet 1996; 347: 731-3.
40. Cheetham SC, Crompton MR, Czudek C, Horton RW, Katona CL, Reynolds GP. Serotonin concentrations and turnover in brains of depressed suicides. Brain Res 1989; 502: 332-40.
41. Stanley M, Virgilio J, Gershon S. Tritiated imipramine binding sites are decreased in the frontal cortex of suicides. Science 1982; 216: 1337-9.
42. Perry EK, Marshall EF, Blessed G, Tomlinson BE, Perry RH. Decreased imipramine binding in the brains of patients with depressive illness. Br J Psychiatry 1983; 142: 188-92.
43. Leake A, Fairbairn AF, McKeith IG, Ferrier IN. Studies on the serotonin uptake binding site in major depressive disorder and control post-mortem brain: neurochemical and clinical correlates. Psychiatry Res 1991; 39: 155-65.
44. Briley MS, Langer SZ, Raisman R, Sechter D, Zarifian E. Tritiated imipramine binding sites are decreased in platelets of untreated depressed patients. Science 1980; 209: 303-5.
45. Langer SZ, Zarifian E, Briley M, Raisman R, Sechter D. High affinity binding of 3H-imipramine in brain and platelets and its relevance to the biochemistry of affective disorders. Life Sci 1981; 29: 211-20.
46. Cheetham SC, Crompton MR, Katona CL, Horton RW. Brain 5-HT1 binding sites in depressed suicides. Psychopharmacology 1990; 102: 544-8.
47. Stockmeier CA, Shapiro LA, Dilley GE, Kolli TN, Friedman L, Rajkowska G. Increase in serotonin-1A autoreceptors in the midbrain of suicide victims with major depression-postmortem evidence for decreased serotonin activity. J Neurosci 1998; 18: 7394-401.
48. Lewis JJ. Rauwolfia derivates. In Root WS, Hofmann FG, eds. Physiological pharmacology. New York: Academic Press; 1974. p. 79.
49. Maynert EW, Marczynski TJ, Browining RA. The role of the neurotransmitters in the epilepsies. In Friedlander WJ, ed. Advance in neurology. New York: Raven Press; 1975. p. 79.
50. Kanner AM, Balabanov A. Depression in epilepsy: how closely related are these two disorders? Neurology 2002; 58 (Suppl 5): S27-39.
51. Sheline YI. Neuroimaging studies of mood disorder effects on the brain. Biol Psychiatry 2003; 54: 338-52.
52. Gilliam F, Maton B, Martin RC, et al. Extent of spectroscopy abnormalities independently predicts mood status and quality of life in temporal lobe epilepsy. Epilepsia 2000; 41 (Suppl): S54.
53. Sheline YI, Wang PW, Gado MH, Sernansky JG, Vannier MW. Hippocampal atrophy in recurrent major depression. Proc Natl Acad Sci U S A 1996; 93: 3908-13.
54. Sheline YI, Sanghavi M, Mintun MA, et al. Depression duration but not age predicts hippocampal volume loss in medically healthy women with recurrent major depression. J Neurosci 1999; 19: 5034-43.
55. Kanner AM, Tilwalli S, Smith MC, Bergen D, Palac S, Balabanov AJ, et al. Presurgical history of depression is associated with a worse postsurgical seizure outcome following a temporal lobectomy [abstract]. Neurology 2003; 62 (Suppl 5): S389.
56. Bromfield E, Altshuler L, Leiderman D. Cerebral metabolism and depression in patients with complex partial seizures. Epilepsia 1990; 31: 625.
57. Horner MD, Flashman LA, Freides D, Epstein CM, Bakay RA. Temporal lobe epilepsy and performance on the Wisconsin Card Sorting Test. J Clin Exp Neuropsychol 1996; 18: 310-3.
58. Hempel A, Risse GL, Mercer K, Gates J. Neuropsychological evidence of frontal lobe dysfunction in patients with temporal lobe epilepsy. Epilepsia 1996; 37 (Suppl 5): S119.
59. Jokeit H, Seitz RJ, Markowitsch HJ, Neumann N, Witte OW, Ebner A. Prefrontal asymmetric interictal glucose hypometabolism and cognitive impairment in patients with temporal lobe epilepsy. Brain 1997; 12: 2283-94.
60. Hermann BP, Wyler AR, Richey ET. Wisconsin Card Sorting Test performance in patients with complex partial seizures of temporal lobe origin. J Clin Exp Neuropsychol 1988; 10: 467-76.
61. Baxter LR, Schawrtz JM, Phelps ME, et al. Reduction of the prefrontal cortex glucose metabolism common to three types of depression. Arch Gen Psychiatry 1989; 46: 243-50.
62. Starkstein SE, Robinson RG. Depression and frontal lobe disorders. In Miller BL, Cummings JL, eds. The human frontal lobes, functions and disorders. New York: The Gilford Press; 1998. p. 3-26, 537-46.
